uasol.com
Добавить статью | Регистрация
Авто и Мото
Бизнес и финанси
Все про мебель
Дети и родители
Диеты, ваша фигура
Дом, семья
Закон и Право
Интернет и сервисы
Компьютери
Красота, мода, имидж
Кулинария
Культура и искусство
Лекции, пособия
Люди, общество
Медицина и здоровье
    Cтоматология
    Інфекційні захворювання
    БАДы
    Все про суглоби
    Гінекологія
    Женские вопросы
    Заболевания
    Захворювання шкіри
    Косметология
    Лечебные препараты
    Мужские вопросы
    Народная медицина
    Неотложная помощь
    Нетрадиційна медицина
    Общие вопросы
    Пластическая хирургия
    Противозачаточные средства
    Профилактика
    Психология
    Стоматологія
    Травмотологія
    Физиотерапия
    Хвороби очей
    Цікави факти
    Шкідливі звички
    Эпидемии, вакцины
Мужчина и женщина
Наука и образование
Политика
Промышленность
Работа, трудоустройство
Рефераты
Связь
Спорт
Строительство и ремонт
Товари и услуги
Туризм и путешествия
Увлечения и хобби
  Морські свинки. Утримання і догляд.  
  Створення рінгтонов 
  Ліки для лікування кандидозу (молочниці)  
  ПЕРШІ ОЗНАКИ ВАГІТНОСТІ 
  Материк Євразія 
  Черепахи: утримання та догляд 
  ПОВНА ТАБЛИЦЯ КАЛОРІЙНОСТІ ПРОДУКТІВ  
  ОРХІДЕЯ В БУДИНКУ - ДОГЛЯД 
  Що це таке вегето-судинна дистонія? 
  Як скласти бізнес-план 
Каталог статей - uasol.com
 укр
 eng
 рус
ИСКАТЬ!
Сохранить страницу | Сделать стартовой | Отправить другу
Cancer heterogeneity: converting a limitation into a source of biologic information
Cancer heterogeneity: converting a limitation into a source of biologic information
Analysis of spatial and temporal genetic heterogeneity in human cancers has revealed that somatic cancer evolution in most cancers is not a simple linear process composed of a few sequential steps of mutation acquisitions and clonal expansions.


Abstract
   
   Analysis of spatial and temporal genetic heterogeneity in human cancers has revealed that somatic cancer evolution in most cancers is not a simple linear process composed of a few sequential steps of mutation acquisitions and clonal expansions. Parallel evolution has been observed in many early human cancers resulting in genetic heterogeneity as well as multilineage progression. Moreover, aneuploidy as well as structural chromosomal aberrations seems to be acquired in a non-linear, punctuated mode where most aberrations occur at early stages of somatic cancer evolution. At later stages, the cancer genomes seem to get stabilized and acquire only few additional rearrangements. While parallel evolution suggests positive selection of driver mutations at early stages of somatic cancer evolution, stabilization of structural aberrations at later stages suggests that negative selection takes effect when cancer cells progressively lose their tolerance towards additional mutation acquisition. Mixing of genetically heterogeneous subclones in cancer samples reduces sensitivity of mutation detection. Moreover, driver mutations present only in a fraction of cancer cells are more likely to be mistaken for passenger mutations. Therefore, genetic heterogeneity may be considered a limitation negatively affecting detection sensitivity of driver mutations. On the other hand, identification of subclones and subclone lineages in human cancers may lead to a more profound understanding of the selective forces which shape somatic cancer evolution in human cancers. Identification of parallel evolution by analyzing spatial heterogeneity may hint to driver mutations which might represent additional therapeutic targets besides driver mutations present in a monoclonal state. Likewise, stabilization of cancer genomes which can be identified by analyzing temporal genetic heterogeneity might hint to genes and pathways which have become essential for survival of cancer cell lineages at later stages of cancer evolution. These genes and pathways might also constitute patient specific therapeutic targets.
   
   Keywords
   
   Somatic cancer evolution Genetic heterogeneity Parallel evolution Punctuated evolution
   Background
   
   Malignant tumors can display a high degree of spatial and temporal genetic heterogeneity [1, 2]. Genetic heterogeneity is the result of multilineage somatic evolution of genetically unstable cancer cells and it is regarded as the main reason for failure of classic cytotoxic drugs, as well as modern targeted therapy [2]. In this review, we would like to present evidence for the assumption that analyzing spatial and temporal genetic heterogeneity enhances the information content of molecular cancer profiling, key to identifying suitable patient-specific therapeutic targets.
   
   Characteristics of human cancer evolution
   
   Mutation load does not increase linearly with cancer progression
   The identification of only a few and specific mutations in colon cancer has suggested that malignant progression proceeds with the continuous accumulation of a limited number of oncogenic mutations followed by clonal expansion of the mutated subclones resulting in a linear multistep process of cancer evolution [3]. Subsequent research on somatic cancer evolution which analyzed primary tumors and metastases in individual patients [4, 5], complex chromosome rearrangement events in single cancers [1, 6, 7, 8] or multiple single cells within one malignant tumor [1, 2, 9, 10, 11] could not confirm this assumption. In contrast, most data suggest a non-linear accumulation of structural and numeric chromosomal aberrations as well as of gene mutations. This has been denominated punctuated evolution [10].
   
   Chromosome aberrations such as aneuploidy, more complex chromosomal rearrangement as well as abundant gene copy number variations can be found in early stages of malignant progression and these structural mutations seem to get stabilized at later stages of somatic cancer evolution and clinical progression. This has been demonstrated in many tumors such as malignant melanoma, breast cancer, pancreatic cancer and prostate cancer [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].
   
   Point mutations seem to be acquired more steadily but at least in melanoma, more advanced tumors do not always display higher mutation loads [12, 13].
   
   This insight into somatic cancer evolution raises two major questions:
   Why do cancer cells acquire most structural mutations (aneuploidy, rearrangements, translocations, gene copy number variations) and probably most driving point mutations during early stages of carcinogenesis where molecular and histologic signs of genome destabilization such as atypical mitoses are less apparent compared to metastasized cancer cells?
   What are the mechanisms responsible for the apparent stabilization of the cancer genomes at later stages of malignant progression?
   Aneuploidy is pseudo-stabilized under constant selective pressure
   Aneuploidy has fascinated generations of pathologists as atypical mitoses, a key process leading to unequal distribution of chromosomes are visible under the microscope in cancer samples [14]. In addition, aneuploidy may be directly visible as the presence of gigantic nuclei, of multinucleate cells as well as of cancer cell nuclei which strongly vary in size. There has been a long debate on whether aneuploidy is one driver or the only driver of carcinogenesis [15] but most scientists would agree that under the concept of carcinogenesis and cancer progression as an evolutionary process, aneuploidy represents one form of genetic instability which accelerates somatic cancer evolution. An inherent feature of aneuploidy is that one missegregation event during a cancer cell division results in the duplication or loss of thousands of genes which profoundly alters the genetic composition of the progenitor cells [15, 16, 17]. It has been speculated that this feature of aneuploidy allows cancer cells to respond much faster towards environmental changes than by acquisition of point mutations. It has to be mentioned that aneuploidy is not the only mechanism leading to multiple gene dosage changes through one rearrangement event. The same effect will be achieved by other complex structural rearrangements of chromosomes or chromosome parts such as chromotripsis and chromoplexy [5, 18, 19]. It might be expected that aneuploid cancer cells constantly change their chromosome composition, but the genomes of aneuploidy cancers remain remarkably stable at later stages of cancer progression [11]. This behavior of aneuploidy cells has been replicated in cell culture. It could be demonstrated that the chromosome composition of aneuploidy cancer cell lines is not by itself stable, but that it may oscillate for many passages around a predominant karyotype [16].
   
   more

Автор: medicine | Відгуки: 0 | Перегляди: 173 | 20/09/2017 Медицина и здоровье - Общие вопросы

Ссылка на статью:


Комментарий

Оставить комментарий
Ваше имя:
Комментарий:
Введите текст, изображенный на картинке:
 
 укр  |  рус  |  eng 
20.11.2017 12:07

Гелетей відповів Саакашвілі: Депортація злочинців – не справа УДО

"Депортація або екстрадиція злочинців, кримінальних авторитетів або осіб, які становлять загрозу для національної безпеки України, не належить ні до меж компетенції Управління державної охорони України, ні до моїх повноважень, як його начальника", – заявив він.
20.11.2017 11:55

Троє бійців АТО загинули в неділю через пічку

За попередньою інформацією, подія сталась у результаті необережного поводження з пічним обладнанням в одній із в/ч, яка виконує бойові завдання на Донецькому напрямку.
20.11.2017 10:51

ГПУ втратила право починати розслідування

Прокуратура мала право розслідувати злочини, підслідні Державному бюро розслідувань, не довше 5 років від дня набрання чинності нового УПК (19 листопада).
20.11.2017 09:00

Хроніка 20 листопада. "Хі-хі" Тимошенко з Путіним, і очікування в ЄС провалу Угоди

Кучма заявляє про неприпустимість революції, Жванія виходить з "Нашої України", Тимошенко посміялася з жартів Путіна над Ющенком та Саакашвілі, політики ЄС очікують з боку Януковича зриву підписання Угоди про асоціацію...
20.11.2017 01:29

РФ спровокувала гуманітарну катастрофу на Донбасі - Клімкін

Через дії Росії на Донбасі виникли гуманітарна та екологічна катастрофи.
20.11.2017 00:30

Президент Зімбабве Мугабе не подав у відставку

Президент Зімбабве Роберт Мугабе не виправдав очікувань, не оголосивши про відставку в зверненні до народу.
19.11.2017 23:48

Аваков: У НФ уже готовий проект зміни Конституції

У партії "Народний фронт" є готовий проект конституційної реформи, за яким "усувається дуалізм влади".
19.11.2017 22:16

Президент Зімбабве Мугабе подає у відставку - AP

Президент Зімбабве Роберт Мугабе йде у відставку після майже чотирьох десятиліть при владі.
Все новости